近日,皇冠welcome体育登录入口郭硕研究员团队基于前期研究基础,开发了一种新颖的三氟甲基芳烃的精准
C-F
键脱氟反应。该策略采用光诱导电子供体
-
受体(
EDA
)策略,通过不同电性的硫醇实现广泛的三氟甲基芳烃的精确
C(sp3)-F
键的脱氟功能化。成功实现了三氟甲基芳烃的脱氟质子化、脱氟氢化烷基化、脱氟烷基磺酰化及脱氟烷基硫化反应。相关工作近期作为封面文章连续在国际著名化学期刊
Green Chemistry
发表两篇文章。题目分别为
“A General Photocatalytic Hydrodefluorination and Defluoroalkylation of Electronically-Variable ArCF3 by Changing Commercially-Available Arenethiolates” “Light-induced Aryldifluoromethyl-Sulfonylation/thioetherification of Alkenes using Arenethiolates as a Photoreductantand Sulfur Source”
(论文链接:
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/gc/d3gc05041
f
,
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/gc/d3gc03471b
)。封面文章由内蒙古大学博士生姜远洋和硕士生韩辰锈作为文章共同第一作者,另一篇文章由内蒙古大学博士生李佳宇、硕士生郭子朋和博士生张小凤作为文章共同第一作者,西安电子科技大学梁广超副教授完成了
DFT
计算部分,内蒙古大学郭硕研究员为文章通讯作者。内蒙古大学为两篇文章第一完成单位。
通过循环伏安法测试,研究中发现三氟甲基芳烃的还原电势相当宽泛。文章根据ArCF3化合物的还原电位,合理选择使用电性不同的芳烃硫醇进行选择性脱氟。在硫醇对ArCF3的选择性脱氟方面是否起着关键作用,进行了密度泛函理论(DFT)计算。实验结果和DFT计算结果成功地证明了文章“量体裁衣”策略的优势和可行性。
图1. 反应简介
反应结果证明了该反应较好的化学选择性,第一次脱氟加氢后C-F键的过度还原被抑制。反应具有宽泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性。文章进一步尝试将该方案应用于ArCF3的脱氟烷基化。几种生物活性骨架以中等产率引入ArCF3中,包括Cinacacet、衍生葡萄糖和三氟哌嗪。同时测试了相关的烯烃,如(±)-布洛芬、萘普生、丁香酚、β-蒎烯、(+)-薄荷醇和(+)-cedrol等衍生烯烃均可较好耐受。
图2. 脱氟质子化反应
第二篇文章中三氟甲基芳烃一步转化为具有高价值的芳基二氟甲基和硫醚的结构单元,实现了芳基三氟甲基类药物的快速后期修饰。三氟甲基芳烃发生选择性C-F键活化,硫醇盐物种承担双重角色,既充当还原剂又充当反应物。此外,该反应成功地进行了克级反应和衍生化反应,从而强调了该方法的实用性。
图3. 脱氟烷基磺酰化反应
文章还在不氧化的情况下获得并分离芳基二氟甲基硫醚化产物。文章考察了各种复杂的烯烃分子体系,许多带有药物分子片段的烯烃衍生物,包括L-酪氨酸、生育酚、(S)-(+)-布洛芬、薄荷醇和雌酮等衍生物,都可以顺利地转化为芳基二氟甲基硫醚化产物。此外,该反应同样能够适用于复杂的三氟甲基芳烃体系,如三氟拉嗪、双丙酮-D-葡萄糖和二氢胆固醇等。
图4. 脱氟烷基硫化反应
文章通过选择相应不同还原电位的硫醇,以通过光诱导EDA策略实现三氟甲基芳烃的选择性脱氟。反应中,各种给电子和吸电子官能团被很好地兼容。同时,反应具有高度的脱氟选择性,几乎不发生过度脱氟。
该研究受到国家自然科学基金(22261037)、内蒙古自治区自然科学基金(2021BS02002)以及内蒙古自治区教育厅(NJYT22091)的支持。
通讯作者简介:
郭硕
皇冠welcome体育登录入口研究员,博士生导师,内蒙古自治区“新世纪321人才工程”人选。近年来,郭硕博士以有机氟化学方法学研究为基础,设计合成一系列有潜在药用价值的含二氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基等含氟有机功能分子。在Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等学术期刊上发表论文10余篇,参与撰书1部。